腫瘤免疫療法是當前腫瘤治療領域最具前景研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發腫瘤免疫相關治療方法。初步的臨床試驗結果表明其治療有效率非常高，Science雜志也將腫瘤免疫療法評為2013年十大科學突破第一位。本文首先介紹腫瘤免疫療法在腫瘤治療中的地位，然后是作用機制和具體分類，已經上市或在研藥物、市場預測，最后列舉各公司之間的收購合作及國內部分參與相關研發的公司。

腫瘤治療發展歷程

1.傳統療法:包括手術切除、化療、放射線治療。其具有局限性：手術切除的方式常因為癌細胞入侵蔓延到鄰近組織或遠端轉移而效果有限；化療受限于對體內其他正常組織的毒性；放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害。傳統療法都是對身體有極大負擔，并且在發生惡性轉移后，無論是何種方式都是很難徹底治愈。

2.靶向療法:20世紀末出現的靶向療法是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會傷及腫瘤周圍的正常組織細胞。包括小分子靶向藥物和單抗。

小分子靶向藥物：針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路異常、過度表達某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來一轉這些惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長。

單抗：誘導機體產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用；作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細胞毒性物質特異性地運送到目標部位，而選擇性殺傷靶細胞。

但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對特定突變基因型腫瘤產生作用；腫瘤基因突變產生藥物耐受性導致長期的治療效果下降；存在嚴重的不良反應；部分腫瘤不能通過靶向藥物得到有效治療。

3.免疫療法:最新的腫瘤免疫治療是通過調動機體的免疫系統，增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。

初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤種效果顯著。耶魯大學等機構研究表明，接受百時美施貴寶免疫檢驗點單抗nivolumab治療后，出現了令人印象深刻的長期生存數據，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心在對16名晚期成人急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）患者進行的嵌合抗原受體修飾的T細胞療法結果顯示，所有患者的整體完全緩解率為88%，遠遠高于補救性化療的完全反應率。

腫瘤免疫療法作用機制

免疫系統不僅負責防御微生物侵犯，而且能從肌體內清除改變了的宿主成分，機體存在著抗腫瘤免疫機制。當免疫監視功能由于免疫系統自身或腫瘤細胞原因被削弱時，便為腫瘤的發生提供了有利條件。

免疫系統識別與殺傷腫瘤細胞程序如下圖所示包括：腫瘤細胞產生特異性抗原；樹突細胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細胞；未受抑制并且激活的T細胞通過腫瘤特異性抗原識別并殺死腫瘤。其中免疫調節T細胞（TReg cell）通過抑制T細胞或解除抑制來調節T細胞活性，避免T細胞對體內正常細胞產生殺傷作用。

腫瘤免疫療法即通過加強免疫系統在以上各個步驟中對腫瘤細胞的識別與殺傷能力。

腫瘤免疫療法分類

根據不同機理療法應用的時間先后排序，主要包括非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單抗、過繼細胞回輸、單克隆T細胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。

1.非特異性免疫刺激:此類療法的機理是通過刺激T細胞或抗原呈遞細胞來加強抗原呈遞過程，此外抑制免疫調節T細胞也能夠增強T細胞活性。此類療法70年代興起但由于治療時間長、毒性和治療腫瘤范圍限制導致應用受限。

通過刺激T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：白細胞介素-2（IL-2）、干擾素α（IFNα）應用于黑色素瘤和腎癌。

通過刺激抗原呈遞細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細胞癌，卡介苗（細菌制劑）用于膀胱癌局部灌注。

通過抑制免疫調節T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：結合免疫調節T細胞IL-2受體α鏈的CD25單抗。免疫抑制劑達利珠單抗Daclizumab（羅氏，2007），地尼白介素-2（ Eisai ，2008）用于治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌，環磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病。

2.免疫檢驗點單抗:

20世紀末隨著對抗原呈遞過程研究的深入，研究表明主動免疫治療是激活自身的免疫系統T細胞或抗原呈遞細胞來識別殺傷腫瘤細胞，T細胞的激活需要兩個信號：一是MHC-多肽的信號，另一個是共刺激分子的信號，主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，此外為保證T細胞不被過度刺激，還有調節T細胞不被過度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，這種抑制性的通路也會被腫瘤劫持用來對抗免疫系統。通過結合正向共刺激因子的激動劑，或結合負向共刺激因子的抑制劑都可以達到提高對腫瘤的免疫殺傷作用。

已經上市的有負向共刺激因子抑制劑CTLA4單抗Ipilimumab（BMS,2011），Ⅲ期臨床表明25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過2年，成為黑色素瘤治療領域重大突破。

PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強的抗腫瘤作用。在研PD1 單抗有BMS的Nivolumab、Merck的Lambrolizumab、Cure Tech的Pidilizumab和GSK的AMP-224，在研PDL1單抗有羅氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736。初步臨床結果對晚期并且沒有分子標記物指導的腫瘤患者有效率從13-38%不等。初步臨床試驗研究表明，接受百時美施貴寶免疫檢驗點單抗nivolumab治療后，出現了令人印象深刻的長期生存數據，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。

正向共刺激因子的激動劑有Celldex在研的CD27激動劑CDX1127，初步臨床顯示療效顯著，與PD1單抗聯合治療潛力巨大。在研正向共刺激因子的激動劑還有AZ的OX40抑制劑。

免疫檢驗點單抗會出現“延遲效應”，由于一些患者用藥一段時間后才出現緩解，BMS和學界提出了延遲效應的概念，并且提出了一個新的腫瘤治療療效的評價標準——免疫相關的療效評價。

同時也會出現與T細胞的過度激活和擴增有關的不良反應，一些患者的器官會發生臨床上可觀測到的自身免疫損傷。

免疫檢驗點單抗面臨的挑戰是，其僅能解除已經位于腫瘤邊緣的T細胞的束縛或加強呈遞，不能促使T細胞攻擊腫瘤，一些病人并不免疫反應。

3.過繼細胞回輸:過繼細胞療法（ACT）主要包括腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）、T細胞受體療法（TCR）和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法（CAR）。其中TCR和CAR分別通過識別抗原-MHC復合物和抗原能夠特異性殺傷各類腫瘤細胞。

腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）：從病人體內取出腫瘤組織，分離出其中的T細胞加入IL-2后擴增T細胞，然后回輸體內擴大免疫應答，多聯合化療使用。只在轉移性黑色素瘤上有效（40%長期緩解），因為在轉移性黑色素瘤抗癌淋巴細胞會進入腫瘤內，因此比較容易分離，但很難從血液中收集其他非實體瘤的抗腫瘤T細胞。還有其他問題如體外培養細胞需要導致患者需要等待4-6周才能開始治療、特異性抗癌T細胞體外培養擴增不太容易、治療費用昂貴、擴增的抗癌T細胞也會被內源免疫系統抑制。Lion Bio在研相關產品。國內也有眾多企業和醫院合作開展TIL療法。

T細胞受體療法（TCR）：提取患者外周血中的普通T細胞，通過病毒載體引入新的基因，使其表達能夠識別癌細胞抗原的TCR以及一些免疫因子，從而激活引導T細胞尋找殺死癌細胞。優點是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種腫瘤，缺點是會攻擊帶有與腫瘤相同抗原的正常細胞，并且插入的TCR與體內MHC特異性結合難度大，導致實際腫瘤特異性結合能力不強。在研企業有Adaptimmune。

嵌合抗原受體修飾的T細胞療法（CAR），CAR療法與TCR療法原理相似，只是將識別癌細胞的TCR換成類似于抗體的抗原受體，在受體另一端嵌合激活T細胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多個共刺激分子，使得T細胞的生存能力、增殖能力、記憶效應增強，從而激活引導T細胞尋找殺死癌細胞。從發表的小規模臨床數據來看，有些CAR療法完全緩解率高達60%，并且都是其他治療無效的患者。CAR似乎沒有劑量效應，能夠在體內產生擴增效應，有報道表明CAR在體內可以擴增千倍以上，但是一些無效的患者可能由于免疫功能減弱導致體內沒有擴增。副作用也是攻擊帶有相同腫瘤抗原的正常細胞，引起細胞因子風暴，產生溶瘤癥。后續的改進包括尋找正常細胞沒有的腫瘤特異性抗原，加入嵌合共刺激受體能結合兩種抗原的TCR以減少對正常細胞損害，加入不同共刺激因子作用不同腫瘤，和免疫檢驗點單抗或TCR聯用，改進細胞培養技術。

有超過20項CAR療法的臨床試驗正在進行，主要通過癌細胞表面的CD19識別，應用于成人急性B淋巴細胞白血病治療，包括Novartis與Carl June，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心Michel Sadelain與Juno Therapeutics，Rosenberg與Kite Pharma，Buebird與Celgene等

4.單克隆T細胞受體療法:英國公司Immunocore開發單克隆T細胞受體療法（mTCR），將能夠識別腫瘤細胞表面和細胞內的mTCR與能夠激活T細胞的anti-CD3 scFv連接到一起，病人輸入這種mTCR藥物后就能激活、引導T細胞尋找、殺死癌細胞。優點是不需要基因修飾T細胞，不用進行體外細胞培養，相比單抗能結合細胞內的大量腫瘤抗原。目前Genentech、GSK、AZ已與Immunocore結成戰略同盟。

5.CD47單抗——阻斷吞噬細胞“別吃我”通路:CD47單抗通過解除腫瘤對吞噬細胞的逃避作用，增強吞噬細胞對腫瘤的殺傷作用，臨床前試驗顯示與腫瘤特異性單抗聯用治療效果明顯。

CD47廣泛表達于不同組織細胞表面，如造血細胞（紅細胞、淋巴細胞、血小板等）、非造血細胞（胎盤、肝和腦細胞等）及腫瘤細胞。原癌細胞同時表達促進吞噬細胞吞噬的鈣網蛋白和抑制吞噬的CD47，兩者處于動態平衡；病理狀態下， CD47表達增加，抑制鈣網蛋白介導的吞噬作用，使腫瘤細胞逃脫免疫監視。利用抗CD47抗體抑制或阻斷CD47的信號路徑，將是非常有效的腫瘤免疫治療新途徑。小鼠模型實驗發現，抗CD47抗體能減輕淋巴瘤負擔，提高存活率；如果和利妥昔單抗一起使用，則能治愈淋巴瘤。

6.腫瘤疫苗

腫瘤疫苗作用機理是，在呈遞細胞存在下通過腫瘤抗原刺激體內T細胞從而“馴化”其對腫瘤產生免疫殺傷作用，腫瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、質粒DNA或病毒編碼產物（病毒也有直接的溶瘤作用），特異性的抗體也可以作為某些B細胞惡性腫瘤的疫苗。此類疫苗都需要添加佐劑包括細胞集落刺激因子或Toll樣受體配體。在研疫苗包括Biovest的非霍奇金淋巴瘤疫苗、GSK的非小細胞肺癌疫苗等，研發難度大。此外通過輻射滅活的腫瘤細胞也可以作為相應的腫瘤疫苗，俄羅斯2008年批準Antigenics的腎細胞癌疫苗。

另外一種方法是提取病人的抗原呈遞細胞，在細胞因子或佐劑存在下裝載腫瘤抗原到APC，回輸體內。缺點是此類個性化定制的疫苗制作過程復雜費用高持久有效性差。FDA批準Sipuleucel-T（Dendreon，2010）用于治療前列腺癌。

Gardasil（MSD，2008） HPV疫苗是第一個獲準上市的用來預防由HPV 6、11、16和18型引起的宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌癥疫苗。嚴格來說HPV疫苗算不上癌癥疫苗，只是一種病毒疫苗，這種抗癌機制推廣不到其他腫瘤適應癥。

腫瘤免疫療法在研及上市藥物

目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗點單抗、T細胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法、單克隆T細胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。已上市及部分在研藥物如下表所示。

腫瘤免疫療法藥物市場預測

彭博預計2018年腫瘤藥前二十藥物中有3個免疫療法藥物，包括BMS黑色素瘤藥物PD1單抗Nivolumab、CTLA4單抗Ipilimumab和默克的黑色素瘤肺癌藥物PD1單抗MK-3475，2013年數據只有2011年上市的Ipilimumab。

花旗銀行預測，未來十年癌癥免疫治療藥物用于60%的晚期癌癥患者，有可能會成為潛在的最大藥物類別，2023年銷售額將超過350億美元。

腫瘤免疫療法市場收購與合作

近兩年各大藥企紛紛進入腫瘤免疫療法領域，在以下列舉的近期國外交易中，可以看出主要集中在免疫檢驗點單抗、嵌合抗原受體修飾的T細胞療法及單克隆T細胞受體療法。

14年4月10日，GSK跟隨AZ、Pfizer、JNJ與MD Anderson癌癥研究中心將合作開發anti-CTLA-4抑制劑追趕目前領先的Merck、Roche和BMS，后三家公司專注在PD-1和PD-L1上。

14年3月19日，MSD宣布自家的PD-1單抗（MK-3475）要和3家公司的藥物合用：Pfizer的PF-05082566以及axitinib；Incyte 的INCB24360；Amgen的talimogene laherparepvec。

14年3月17日，BMS同意支付給Five Prime 3.5億美元獲得后者兩個免疫檢驗點單抗類藥物，費用包括2000萬美元的前期款，950萬美元的研究費，并以2100萬美元獲得后者4.9%普通股，以及3億美元的里程金，還有個位數至兩位數的銷售提成。BMS獲得合作獲得藥物全球權益。

14年2月17日，諾華公司最近宣布收購美國的CoStim醫藥公司以獲得相關技術進一步發展其PD-1靶向療法。

14年2月17日，Servier宣布將與法國公司Cellectis合作開發UCART19以及另外5個同類項目，這些項目是對抗白血病和淋巴瘤的CAR療法。Servie將支付1000萬美元前期款以及每個項目1.4億美元里程金。

14年2月13日，Pierre Fabre獲得除印度外全球所有地區獨家開發和銷售Aurigene的癌癥免疫治療候選藥AUNP-12的權益，機理是通過多肽阻斷免疫檢驗點通路。Aurigene將獲得一筆前期款和里程金。

14年2月3日，MSD與ABLYNX合作開發免疫檢驗點單抗相關藥物。

14年1月14日，Juno Therapeutics與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等合作開發CAR療法。

14年1月8日，AZ跟隨Genentech、GSK與Immunocore達成合作協議，利用mTCR技術平臺共同開發TCR類抗癌藥物。阿斯利康就每個項目需支付$2000萬預付款+$3億里程金+銷售分成。

13年8月26日，AZ 收購一家專注于早期癌癥免疫藥物研發的公司Amplimmune，收購價為2.25億美元的前期款加上2.75億美元的潛在里程金，后者研發免疫檢驗點單抗，擁有尤其出名的IMT-C平臺和一款臨床前的單抗藥物AMP-514。

13年2月14日，Jounce Therapeutics完成4700萬美元A輪融資開發免疫檢驗點單抗。

腫瘤免疫療法國內研發進展

目前查到的有，中信國健的CTLA4-Ig融合蛋白2005年進入臨床，百濟神州的PD1、PD-L1單抗在臨床前階段，香雪制藥在研T細胞受體療法，深圳源正細胞在研嵌合抗原受體修飾的T細胞療法、多抗原負載的MASCT及Smart-T細胞療法已進入臨床應用，并開展了多中心的臨床實驗；此外301醫院在開展多項嵌合抗原受體修飾的T細胞療法臨床試驗。

(力太生物。com)